Entro fine anno i test clinici sull’uomo da parte dei ricercatori

del Mad Lab  della Fondazione Toscana Life Sciences (TLS)

di Rino Di Stefano

Mentre i tempi per trovare un vaccino valido contro il Covid-19 si allungano, spunta una nuova prospettiva di cura che potrebbe portare grandi novità nel trattamento clinico del virus che sta devastando il mondo. Si tratta di una nuova terapia di anticorpi monoclonali.

La terapia di anticorpi monoclonali del Mad Lab della  Fondazione Toscana Life Sciences

Il condizionale è d’obbligo, perché non si può affermare nulla di definitivo fino a quando la sperimentazione sul campo non darà risultati certi. Tuttavia, è un fatto che il Mad Lab della Fondazione Toscana Life Sciences (TLS), ha isolato tre anticorpi monoclonali in grado di avviare test clinici per un’eventuale terapia a scopo profilattico-terapeutico per il virus Sars-CoV-2. Gli studi sono stati effettuati con il supporto dell’Istituto nazionale per le malattie infettive Spallanzani di Roma e, successivamente, anche dell’Azienda Ospedaliero – Universitaria Senese. I lavori sono stati coordinati dal dottor Rino Rappuoli, che dirige il Mad Lab e opera secondo l’approccio sperimentale della Reverse Vaccinology 2.0.

Un trattamento che fornisce immunità passiva

Il procedimento che potrebbe portare a nuovi sviluppi tramite gli anticorpi, fornisce un’immunità passiva. Cioè esattamente contraria a quella vaccinale, che è attiva. Nello specifico, i ricercatori estraggono, dopo un accurato processo di selezione, gli anticorpi direttamente dai soggetti guariti dal Covid-19. A quel punto gli anticorpi vengono ingegnerizzati (cioè manipolati tecnologicamente) e poi iniettati nei malati. Un metodo, questo, avviato a metà marzo dall’Università olandese di Utrecht (che però utilizzava cavie da laboratorio), e proseguito da diversi gruppi, tra i quali l’americana Eli Lilly e la Fondazione Toscana Life Sciences.

Il grande pregio degli anticorpi monoclonali, spiegano gli esperti, è che “presentano per la loro natura biologica tempi di sviluppo più rapidi rispetto ai vaccini o ad altri farmaci antivirali”.

Somiglianze e differenze con il trattamento del plasma iperimmune

Un simile trattamento ricorda in un certo senso quello del plasma iperimmune, ma non si tratta della stessa cosa. Infatti, il procedimento adottato per primo dal dottor Giuseppe De Donno, direttore di Pneumologia e Terapia intensiva respiratoria dell’Ospedale Carlo Poma di Mantova, prevedeva il prelievo del plasma da soggetti guariti, la sua purificazione e quindi l’immissione diretta nei pazienti malati, senza ulteriori passaggi in laboratorio. Di solito si praticavano fino a tre somministrazioni, con un continuo monitoraggio clinico. Nonostante il sistema si sia rivelato molto efficace, presenta un problema di non facile soluzione: la scarsa quantità dei soggetti donatori. Solo il 30% di coloro che si prestano al prelievo risultano idonei, per cui di fatto quella del plasma viene considerata una buona terapia, ma d’emergenza.

Le prospettive di sviluppo della ricerca del Mad Lab

“Inutile dire che per noi si apre una fase di ricerca estremamente interessante per caratterizzare tutti questi anticorpi monoclonali umani dal punto di vista biologico, strutturale e funzionale – afferma la dottoressa Claudia Sala, senior scientist del Mad Lab – Uno di questi tre anticorpi è stato il primo identificato come potente, che si è confermato tale ormai in diversi esperimenti ed è dunque già stato espresso e purificato in laboratorio. Grazie alla sequenza del DNA che codifica per questo anticorpo, abbiamo potuto produrlo in vitro e purificarlo, verificando come anche questa versione ‘mutata’, cioè migliorata nelle sue proprietà funzionali, mantenga in entrambi i casi attività neutralizzante nei confronti del virus. Siamo dunque molto ottimisti sul prosieguo dello sviluppo e sulla sicurezza e potenzialità terapeutica”.

Test clini sull’uomo entro fine anno?

Che il decorso di questa ricerca sia a buon punto lo dimostra il fatto che la sequenza di DNA dei tre anticorpi monoclonali umani sia già stata inviata ad una società svizzera specializzata per lo sviluppo delle linee cellulari. L’iter prevede che avvenga la produzione in cGMP (current Good Manufacturing Practice, cioè quella che noi definiremmo buona procedura corrente di produzione industriale) e quindi l’operazione di inserimento in fiale presso l’impianto industriale Biotech della Menarini, a Pomezia. L’obiettivo del Mad Lab è di avviare i test clinici sull’uomo entro la fine di quest’anno.

Inutile dire che, se si raggiungesse questo risultato nei tempi previsti, la soddisfazione dei ricercatori sarebbe notevole. “Siamo orgogliosi di questo risultato, per il quale ringraziamo tutto il team di ricerca che da marzo sta lavorando con impegno, dedizione e forte senso di responsabilità – afferma Fabrizio Landi, presidente della Fondazione Toscana Life Sciences – Abbiamo scelto di portare avanti i tre anticorpi monoclonali più promettenti in modo da verificare anche quale si esprime meglio nella produzione su scala industriale. Con questo risultato, confermiamo le tempistiche di sviluppo che avevamo ipotizzato all’avvio del progetto e prevediamo l’inizio dei test clinici tra circa 5-6 mesi”.

Nuove scoperte sul Covid-19 dalla Francia

Dunque, un altro passo avanti contro il Covid-19 sta per essere fatto. Certamente questo maledetto virus si è rivelato una brutta bestia sotto ogni aspetto. Un’altra novità, a questo proposito, giunge dalla Francia. Per essere più precisi da un team di ricercatori dell’Università di Parigi e dell’Institut Pasteur che hanno appena pubblicato un loro lavoro sulla rivista “Science”. Pare, infatti, che i pazienti che hanno avuto la sfortuna di essere stati colpiti dal Covid-19 in forma grave, mantengano nel sangue una precisa caratteristica che descrive un particolare profilo immunologico. E sarebbe proprio questa “firma” che potrebbe aiutare a migliorare la gestione di nuovi casi e, di conseguenza, anche la loro prognosi.

Il ruolo dell’interferone

Nello specifico, gli studiosi hanno notato “una risposta di un interferone di tipo 1 (Ifn) molto alterata, associata a una carica virale persistente e a una eccessiva risposta infiammatoria”.  Gli interferoni, spiegano, sono proteine prodotte nell’organismo (anche dal sistema immunitario) in risposta ad alcuni agenti esterni, esattamente come i virus.

Secondo i ricercatori, la carenza dell’Ifn di tipo 1 nel sangue potrebbe dimostrare le forme gravi di Covid-19. Questa caratteristica è diversa dalla risposta di altri virus respiratori, che invece di solito manifestano una produzione elevata di Ifn 1. I ricercatori francesi aggiungono che bassi livelli di questo interferone nel plasma dei pazienti precedono il loro peggioramento clinico e il trasferimento in terapia intensiva. Insomma, anche questa scoperta dovrebbe agevolare le terapie per combattere il Covid-19.

Le incognite del virus 

Tuttavia, nonostante i passi avanti, sono ancora molte le incognite che il virus cinese presenta. A parlarne sono tre studiosi (Ewen Callaway, Heidi Ledford e Smriti Mallapaty) in un articolo su “Nature” del 3 luglio 2020, la rivista più prestigiosa del mondo medico.

Le reazioni al contagio

Per esempio, perché le persone reagiscono in modo così differente al contagio da Covid-19? Alcuni non sviluppano mai sintomi,  mentre altri, apparentemente sani, subiscono una grave polmonite bilaterale che spesso si rivela fatale. “Le differenze nell’esito clinico sono impressionanti”, spiega Kàri Stefànsson, genetista e amministratore delegato di DeCODE Genetics, una società di Reykjavik il cui team sta cercando varianti di geni umani che potrebbero spiegare alcune di queste differenze.

Una ricerca compiuta dal COVID-19 Host Genetics Initiative, un consorzio globale di gruppi che mettono in comune i dati raccolti per convalidare i risultati e scoprire ulteriori legami genetici, analizzando i genomi di circa 4mila persone provenienti da Italia e Spagna, ha scoperto i primi forti legami genetici con i casi gravi di Covid-19. Una variante, ad esempio, si trova nella regione del genoma che determina il gruppo sanguigno ABO. Al momento, però, le varianti identificate non sembrano avere un impatto sensibile sull’esito della malattia.

Quanto dura l’immunità? E come muta il virus?

Un’altra grande incognita è quanto potrebbe durare l’immunità al SARS-CoV-2. Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpi durano più a lungo nelle persone che hanno avuto infezioni particolarmente gravi. “Quanto più virus c’è, tanto più numerosi sono gli anticorpi e tanto più durano”, chiarisce l’immunologo George Kassiotis del Francis Crick Institute di Londra. Il pericolo è che l’immunità sterilizzante potrebbe durare solo qualche mese, mentre sarebbe necessaria una immunità protettiva di lunga durata.

Un altro problema affrontato nell’articolo di “Nature” è quello delle mutazioni del virus. La situazione, a questo proposito, è ancora molto variabile. A fronte di alcune mutazioni verificate nel virus SARS-CoV-2, si è accertato che sia più contagioso per le cellule coltivate, ma non si sa come questa caratteristica si traduca in infezioni nell’uomo.

I dubbi sui nuovi vaccini

Nuovi dubbi nascono invece circa eventuali nuovi vaccini contro il Covid-19. Gli studiosi ci fanno sapere che “i vaccini inducono il nostro corpo a produrre potenti anticorpi neutralizzanti che possono impedire al virus di infettare le cellule. Ciò che non è ancora chiaro è se i livelli di questi anticorpi sono abbastanza alti da fermare nuove infezioni, o per quanto tempo queste molecole persistono nell’organismo”. Che cosa significa tutto questo? “Potremmo avere vaccini per uso clinico che funzionano sulle persone entro 12 o 18 mesi – aveva detto lo scorso maggio a “Nature” Dave O’Connor, virologo dell’Università del Wisconsin-Madison – Ma dovremo migliorarli”.

Com’è nato il virus?

Un altro capitolo di una certa importanza è quello dell’origine del virus. Non vi è alcuna certezza a questo riguardo. Rifiutando l’ipotesi che sia di provenienza artificiale per motivi geopolitici, la maggior parte dei ricercatori ritiene che il SARS-CoV-2 venga dai pipistrelli detti a ferro di cavallo. In effetti, ci sono delle strette somiglianze. Un Coronavirus denominato RATG13 è stato scoperto nel 2013 in pipistrelli ferro di cavallo (Rhinolophus offinis) intermedi nella provincia cinese dello Yunnan. Il suo genoma è identico al 96% a quello del SARS-CoV-2. La seconda corrispondenza è con il pipistrello ferro di cavallo malese (Rhinolophus malayanus) il cui virus RmYNO2 condivide il 93% della sequenza genetica con il SARS-CoV-2. La differenza del 4% o del 7% è ancora inspiegabile, anche se i ricercatori parlano di “decenni di evoluzione” che potrebbe essere passata attraverso altri animali, al momento sconosciuti.

In conclusione, da tutto questo si ricava che non esistono certezze scientifiche sul virus che ha già provocato centinaia di migliaia di vittime in tutto il pianeta. Si sa per certo che c’è, ma non si sa da dove venga, come si possa neutralizzarlo e quale sarà il suo percorso. Non è confortante, ma questa al momento è la sola ed unica verità.

 

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